為支持和鼓勵罕見病防治相關(guān)醫(yī)療器械的研發(fā)，滿足臨床所需，根據(jù)中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字〔2017〕42號）、醫(yī)療器械注冊管理相關(guān)要求，制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則旨在規(guī)范注冊申請人及審查人員對用于罕見病防治醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報和審評審批，以患者受益為中心，科學(xué)解決用于罕見病防治醫(yī)療器械的臨床評價難點，合理減免臨床，以附帶條件批準(zhǔn)方式促進該類產(chǎn)品盡快用于臨床，使罕見病患者受益。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則僅適用于罕見病防治相關(guān)用途的醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）注冊及相關(guān)許可事項變更申請。本指導(dǎo)原則中所指罕見病為國家衛(wèi)生健康委員會、科學(xué)技術(shù)部、工業(yè)和信息化部、國家藥品監(jiān)督管理局、國家中醫(yī)藥管理局聯(lián)合公布的罕見病目錄中所包含的疾病。
二、溝通交流
（一）申請人在注冊申報前，可向相關(guān)產(chǎn)品技術(shù)審評部門提出溝通交流申請，以對本指導(dǎo)原則的適用性以及應(yīng)采取的臨床評價路徑進行確認(rèn)。針對適用于本指導(dǎo)原則的注冊申報項目，如需要，申請人可針對重大技術(shù)問題、重大安全性問題、臨床試驗方案等向技術(shù)審評部門進一步提出溝通交流申請。
（二）在溝通交流申請時，應(yīng)提交前期研究資料以及需溝通交流的問題，可包含：
1.罕見病的背景研究資料（如發(fā)病原因、臨床癥狀、流行病學(xué)特征、研究進展等）；
2.擬申報產(chǎn)品的技術(shù)原理；
3.前期安全有效性研究總結(jié)；
4.現(xiàn)有診療方法或同類產(chǎn)品介紹及申報產(chǎn)品優(yōu)勢；
5.產(chǎn)品風(fēng)險分析資料；
6.需溝通交流的問題及擬采取的解決方案。
（三）技術(shù)審評部門必要時參照審評機構(gòu)與注冊申請人會議溝通制度等相關(guān)程序召開專家咨詢會，對申請人提出的技術(shù)問題進行討論。
（四）申請人與技術(shù)審評部門的溝通交流應(yīng)有相應(yīng)記錄，溝通交流內(nèi)容應(yīng)經(jīng)雙方書面確認(rèn)。申請人在遞交注冊申報資料時，應(yīng)將該產(chǎn)品前期溝通交流記錄及相關(guān)問題的解決情況進行說明，并作為注冊資料申報。
三、臨床前研究
（一）針對申報產(chǎn)品所防治的罕見病提供詳細的研究背景資料，包括疾病的發(fā)病原因、臨床癥狀、流行病學(xué)特征及該罕見病相關(guān)診斷及有效的治療方法，明確現(xiàn)有方法臨床應(yīng)用的優(yōu)缺點。該研究資料可以是申請人的科學(xué)研究結(jié)果或相關(guān)文獻資料的總結(jié)。
（二）充分闡述申報產(chǎn)品的作用機理，明確申報產(chǎn)品使用時潛在的風(fēng)險，并進行充分的臨床前評估，產(chǎn)品臨床前研究應(yīng)能夠確認(rèn)產(chǎn)品風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)。
（三）提供申報產(chǎn)品詳細的研究資料，在產(chǎn)品性能研究過程中建議采用模擬試驗，以驗證產(chǎn)品在模擬條件下使用的性能，同時論證模擬參數(shù)的合理性。如有必要應(yīng)開展相應(yīng)的細胞試驗及動物試驗。產(chǎn)品研究資料應(yīng)能夠證明產(chǎn)品的可能有效性。
（四）提供申報產(chǎn)品與現(xiàn)有的診斷及治療方法（如有）和已上市同類產(chǎn)品（如有）充分的比較研究資料，并明確申報產(chǎn)品優(yōu)勢與患者受益情況。
四、免于臨床試驗基本原則
（一）針對用于罕見病治療的醫(yī)療器械，其臨床前經(jīng)過充分的研究或有其他證據(jù)能夠確定患者使用該器械受益顯著大于風(fēng)險的，企業(yè)在與技術(shù)審評部門進行溝通的前提下，根據(jù)技術(shù)審評部門的意見，可免于進行臨床試驗。
（二）針對已有同類產(chǎn)品上市的醫(yī)療器械（不含體外診斷試劑），可采用同品種比對的方式對其臨床應(yīng)用的安全有效進行評價；針對免于進行臨床試驗的體外診斷試劑產(chǎn)品，可采用同品種比對方式對其臨床樣本檢測性能進行確認(rèn)。上述評價過程所選擇的同品種產(chǎn)品的安全有效性已得到充分驗證。
（三）針對境外已上市的用于罕見病防治的醫(yī)療器械，其境外臨床試驗數(shù)據(jù)如滿足《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》，可在注冊時作為臨床試驗資料申報，如技術(shù)審評過程中審評部門認(rèn)為產(chǎn)品上市前無需再補充境內(nèi)臨床試驗的，可免于臨床試驗。
五、臨床試驗基本原則
（一）臨床試驗范圍
用于罕見病防治的醫(yī)療器械，如其臨床前研究不能證明該產(chǎn)品臨床應(yīng)用患者受益顯著大于風(fēng)險，應(yīng)進行臨床試驗。
臨床試驗應(yīng)重點關(guān)注受試者受益情況，同時，對產(chǎn)品臨床應(yīng)用安全性進行評估，所需罕見病病例數(shù)量可酌情減少。
用于罕見病診斷的醫(yī)療器械其適用人群除罕見病患者還包括疑似罕見病患者、正常人等人群，應(yīng)考慮此部分人群的風(fēng)險受益，并進行充分的臨床驗證。
（二）臨床試驗機構(gòu)
申請人應(yīng)根據(jù)疾病流行病學(xué)特征、發(fā)病原因、發(fā)病年齡及相關(guān)診療手段等選擇多家醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)進行臨床試驗。所選臨床試驗機構(gòu)應(yīng)在該疾病診斷或治療方面具有明顯優(yōu)勢。
（三）臨床試驗要求
臨床試驗應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)置臨床應(yīng)用安全有效性評價要求，此外還應(yīng)關(guān)注試驗用醫(yī)療器械的患者可接受度、對患者可能造成的危害及不同醫(yī)療機構(gòu)之間使用差異等。
1.用于治療罕見病的醫(yī)療器械
針對目前尚無有效治療手段的罕見病，申報產(chǎn)品在臨床試驗中應(yīng)明確治療效果的判定標(biāo)準(zhǔn)及制定依據(jù)；針對目前已有有效治療手段的罕見病，申報產(chǎn)品在臨床試驗過程中可采用與已有治療手段的對比研究，已有治療手段的有效性和患者風(fēng)險受益比可匯總自臨床歷史研究數(shù)據(jù)。
2.用于診斷罕見病的醫(yī)療器械
（1）用于罕見病診斷或輔助診斷的產(chǎn)品，臨床試驗主要評價指標(biāo)為臨床靈敏度、臨床特異性等，臨床試驗中選擇對比方法可為該疾病公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)或已上市的同類產(chǎn)品，必要時應(yīng)對診斷結(jié)果進行跟蹤隨訪。
（2）用于罕見病篩查的產(chǎn)品，應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品設(shè)定合理的臨床評價指標(biāo)。臨床試驗中用于確認(rèn)篩查結(jié)果的方法應(yīng)為臨床公認(rèn)診斷標(biāo)準(zhǔn)。如有必要，篩查結(jié)果應(yīng)有跟蹤隨訪或其他方法確認(rèn)。
（四）臨床試驗病例
1.用于治療罕見病的醫(yī)療器械
申報產(chǎn)品臨床試驗方案應(yīng)綜合考慮疾病流行病學(xué)特征、臨床試驗機構(gòu)條件及主要評價要求確定臨床試驗病例數(shù)。病例數(shù)可不滿足統(tǒng)計學(xué)要求，但研究者應(yīng)明確病例數(shù)確定的合理依據(jù)。
2.用于診斷罕見病的醫(yī)療器械
（1）針對適用范圍為罕見病診斷或輔助診斷的產(chǎn)品，臨床試驗應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品臨床特異性確定臨床試驗中需入組的陰性病例數(shù)量，陰性病例應(yīng)重點考慮對該疾病診斷可能存在干擾的病例；同時，臨床試驗應(yīng)依據(jù)疾病流行病學(xué)特征、臨床試驗機構(gòu)條件等因素確定陽性病例數(shù)量。陽性病例中可包含部分已確診的病例，進行回顧性研究。陽性病例數(shù)可不滿足統(tǒng)計學(xué)要求，但研究者應(yīng)明確陽性病例數(shù)量確定的合理依據(jù)。
（2）針對適用范圍為罕見病篩查的產(chǎn)品，臨床試驗入組人群應(yīng)為該產(chǎn)品目標(biāo)適用人群，如正常人群或高風(fēng)險人群，臨床試驗方案應(yīng)依據(jù)疾病發(fā)病率確定受試者數(shù)量，應(yīng)保證臨床試驗過程中至少有真陽性病例篩出。此外，臨床試驗可包含部分已確診的病例，進行回顧性研究，以補充評價產(chǎn)品臨床檢測性能。
六、批準(zhǔn)上市條件
（一）用于罕見病防治的醫(yī)療器械技術(shù)審評中可根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險受益、產(chǎn)品預(yù)期臨床應(yīng)用情況、上市前研究等因素，考慮以下情況，附帶條件批準(zhǔn)上市:
1.限定可合法使用該產(chǎn)品的醫(yī)療機構(gòu)范圍；
2.明確該產(chǎn)品臨床應(yīng)用過程中的風(fēng)險受益評估需重點關(guān)注的內(nèi)容，以及患者需知情同意的內(nèi)容；
3.產(chǎn)品上市后需進行的研究，例如：對產(chǎn)品臨床試驗中入組的病例的后續(xù)研究及產(chǎn)品上市后臨床使用情況等；
4.設(shè)定上市后產(chǎn)品評價時限。
（二）注冊人應(yīng)按照注冊證載明內(nèi)容開展工作，并將評價結(jié)果報告相關(guān)注冊管理部門，注冊管理部門應(yīng)綜合產(chǎn)品上市前、上市后研究情況減少或取消產(chǎn)品注冊時所附帶條件。
七、其他要求
（一）按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》遞交境外臨床試驗數(shù)據(jù)的進口產(chǎn)品，如其境外臨床試驗資料不能充分滿足評價產(chǎn)品臨床應(yīng)用的安全有效性要求，應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品評價情況及臨床應(yīng)用風(fēng)險等因素，提供產(chǎn)品境內(nèi)臨床試驗或上市后臨床使用數(shù)據(jù)。
（二）臨床評價方式為同品種比對的醫(yī)療器械產(chǎn)品（不含體外診斷試劑）和免于進行臨床試驗的體外診斷試劑產(chǎn)品，可根據(jù)產(chǎn)品具體情況，在產(chǎn)品上市后，免于提供臨床應(yīng)用情況或上市后評價資料。
（三）除上述要求外，關(guān)于醫(yī)療器械及體外診斷試劑臨床試驗的其他要求應(yīng)滿足現(xiàn)行法規(guī)及相關(guān)指導(dǎo)原則的要求。
（四）產(chǎn)品延續(xù)注冊時，對于未完成上市后產(chǎn)品評價的，在注冊人提供合理解釋的前提下，可準(zhǔn)予延續(xù)，同時修改注冊證中附帶批準(zhǔn)條件，申請人應(yīng)繼續(xù)產(chǎn)品評價工作；對于無故未完成上市后評價的或注冊人提交的臨床使用數(shù)據(jù)及評價結(jié)果顯示產(chǎn)品未滿足安全有效性要求的，注冊管理部門應(yīng)視情況在延續(xù)注冊申請時不予批準(zhǔn)。