本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門對注冊申報(bào)資料的技術(shù)審評提供參考。
本指導(dǎo)原則是對CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，也不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
適用范圍
藥物代謝酶在藥物體內(nèi)代謝過程中起著重要作用，其活性強(qiáng)弱是藥物代謝速率的重要影響因素，直接決定了藥物作用的強(qiáng)度和持久性。人體內(nèi)的藥物代謝酶主要有細(xì)胞色素P450（CYP450）同工酶和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）等。CYP2C19酶是一種重要的CYP450同工酶，臨床以CYP2C19酶為主要代謝酶的藥物包括抗血小板藥物（如：氯吡格雷）和質(zhì)子泵抑制劑等。氯吡格雷是一種抗血小板藥物，廣泛用于：急性冠脈綜合征（ACS）患者，包括非ST段抬高性ACS（不穩(wěn)定性心絞痛UA或非Q波心肌梗死）和ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者，其中，非ST段抬高性ACS包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后置入支架的患者；外周動(dòng)脈性疾病患者；近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。氯吡格雷作為一種前體藥物，本身并無藥理活性，主要經(jīng)CYP2C19酶代謝活化，產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，后者與血小板表面的P2Y12受體不可逆結(jié)合，抑制血小板聚集，干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。
CYP2C19酶的編碼基因?yàn)?/span>CYP2C19基因，位于人類10號染色體上。CYP2C19基因含有42個(gè)等位基因，CYP2C19*1為野生型等位基因，其編碼的酶具有正常活性。CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）和CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）編碼的CYP2C19酶活性降低，是中國人群中存在的2種主要的等位基因，在中國人群的發(fā)生頻率分別為23.1%～35%和2%～7%。CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）編碼的CYP2C19酶活性增強(qiáng)，在中國人群的發(fā)生頻率約為0.5%～4%。除CYP2C19*2/*3/*17之外，可能影響CYP2C19酶活性的CYP2C19等位基因還包括CYP2C19*4～CYP2C19*8等，但這些等位基因在中國人群的發(fā)生頻率低，其功能與臨床意義有待進(jìn)一步研究。
CYP2C19基因的遺傳變異導(dǎo)致CYP2C19酶活性的個(gè)體差異，使人群出現(xiàn)超快代謝者（UM）、快代謝者（EM）、中間代謝者（IM）和慢代謝者（PM）4種表型。CYP2C19 UM患者應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物增多，對血小板的抑制作用升高，抗血小板功能增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增大。而CYP2C19 PM患者應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物減少，對血小板的抑制作用下降，抗血小板功能減弱，血栓風(fēng)險(xiǎn)增大。UM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*17/*17純合型或CYP2C19*1/*17雜合型；EM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*1/*1純合型；IM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*17或CYP2C19*3/*17雜合型；PM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*2/*3、CYP2C19*2/*2和CYP2C19*3/*3雜合型或純合型。
通過CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測，可將服藥人群分為上述4類氯吡格雷代謝患者，從而用于氯吡格雷的用藥指導(dǎo)。美國FDA在氯吡格雷藥物說明書中建議：對于CYP2C19 PM患者，可考慮使用其他血小板P2Y12抑制劑。遺傳藥理學(xué)知識(shí)庫以及臨床遺傳藥理學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（CPIC）發(fā)布的CYP2C19基因型和氯吡格雷用藥指導(dǎo)文件建議：對于CYP2C19 PM患者和IM患者，可選用其它抗血小板藥物（如：普拉格雷或替格瑞洛）進(jìn)行治療。2015年，原國家衛(wèi)生計(jì)生委發(fā)布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測技術(shù)指南（試行）》也建議：對于CYP2C19 PM患者的抗血小板治療，可增加氯吡格雷的劑量或選用其他不經(jīng)CYP2C19代謝的抗血小板藥物（如替格瑞洛）等。
然而，對于哪些氯吡格雷服藥人群需進(jìn)行CYP2C19基因型檢測，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一意見。2013年發(fā)布的《抗血小板治療中國專家共識(shí)》建議：CYP2C19基因型檢測臨床應(yīng)用價(jià)值有限，不推薦常規(guī)進(jìn)行。CPIC在隨后發(fā)布的CYP2C19基因型和氯吡格雷用藥指導(dǎo)文件中建議：基于CYP2C19基因型的氯吡格雷抗血小板治療主要用于進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性冠脈綜合征患者（簡稱為ACS/PCI患者），尚無證據(jù)表明CYP2C19基因型可用于指導(dǎo)氯吡格雷在其他患者中的抗血小板治療。2014年發(fā)布的《抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議》建議：不推薦常規(guī)進(jìn)行CYP2C19基因型檢測，僅對PCI術(shù)后血栓高危、且計(jì)劃調(diào)整P2Y12抑制劑治療方案的患者，推薦進(jìn)行血小板功能檢測和CYP2C19基因型檢測。2017年發(fā)布的《基因多態(tài)性與抗栓藥物臨床應(yīng)用專家建議》建議：CYP2C19基因型檢測主要對缺血高風(fēng)險(xiǎn)/出血高風(fēng)險(xiǎn)患者選用P2Y12抑制劑有參考價(jià)值。綜合考慮上述意見并結(jié)合中國實(shí)際情況，建議將本指導(dǎo)原則的預(yù)期適用人群限定為：
正在服用或?qū)⒁寐冗粮窭走M(jìn)行抗血小板治療的冠心病患者，主要為急性冠脈綜合征（ACS）且進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者（ACS/PCI患者）、PCI術(shù)后血栓高危且計(jì)劃調(diào)整P2Y12抑制劑治療方案的患者、缺血高風(fēng)險(xiǎn)或出血高風(fēng)險(xiǎn)患者等。其中，PCI術(shù)后血栓高危患者以及缺血高風(fēng)險(xiǎn)/出血高風(fēng)險(xiǎn)患者的人群限定可參考相關(guān)指南。
本指導(dǎo)原則所述CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑是指：利用分子生物學(xué)檢測技術(shù)，如聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）等，以CYP2C19基因特定序列為檢測靶標(biāo)，對接受氯吡格雷治療患者的外周靜脈全血或口腔拭子等樣本基因組DNA中的CYP2C19基因多態(tài)性進(jìn)行體外定性檢測的試劑，用于氯吡格雷的用藥指導(dǎo)。
本指導(dǎo)原則的技術(shù)要求是基于熒光探針PCR方法建立的，對于其他分子生物學(xué)檢測技術(shù)，可能部分要求不完全適用或本文所述技術(shù)指標(biāo)不夠全面，申請人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對不適用部分進(jìn)行或補(bǔ)充其他的評價(jià)和驗(yàn)證，但需闡述不適用的理由，并驗(yàn)證替代方法的科學(xué)合理性。
本指導(dǎo)原則僅對用于氯吡格雷用藥指導(dǎo)的CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑的相關(guān)要求進(jìn)行了說明，由于CYP2C19參與了多種不同藥物的代謝，對用于其他藥物用藥指導(dǎo)的CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述技術(shù)指標(biāo)不夠全面，申請人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對不適用部分進(jìn)行修訂或補(bǔ)充其他的評價(jià)和驗(yàn)證。
本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。
詳細(xì)內(nèi)容，見https://www.cmde.org.cn/CL0112/20092.html