本指導(dǎo)原則旨在初步規(guī)范和合理引導(dǎo)真實(shí)世界數(shù)據(jù)在醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)中的應(yīng)用，為申請(qǐng)人使用醫(yī)療器械真實(shí)世界數(shù)據(jù)申報(bào)注冊(cè)以及監(jiān)管部門對(duì)該類臨床數(shù)據(jù)的技術(shù)審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則中提及的醫(yī)療器械包括體外診斷試劑。
本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的技術(shù)指導(dǎo)文件，不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。真實(shí)世界數(shù)據(jù)和真實(shí)世界研究處于快速發(fā)展階段，本指導(dǎo)原則基于現(xiàn)有認(rèn)知水平制定，需根據(jù)科學(xué)發(fā)展不斷完善和修訂。
一、概述
（一）真實(shí)世界數(shù)據(jù)與證據(jù)
本指導(dǎo)原則所述真實(shí)世界數(shù)據(jù)是指?jìng)鹘y(tǒng)臨床試驗(yàn)以外的，從多種來(lái)源收集的各種與患者健康狀況和/或常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。
圍繞相關(guān)科學(xué)問題，綜合運(yùn)用流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)等多學(xué)科方法技術(shù)，利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展的研究統(tǒng)稱為真實(shí)世界研究。真實(shí)世界研究通過系統(tǒng)性收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)，運(yùn)用合理的設(shè)計(jì)和分析方法，開展前瞻或回顧性研究。
真實(shí)世界證據(jù)指的是，通過分析真實(shí)世界數(shù)據(jù)，形成醫(yī)療器械使用、風(fēng)險(xiǎn)/收益相關(guān)的臨床證據(jù)，可能作為有效的科學(xué)證據(jù)用于監(jiān)管決策。由于真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)源不同，數(shù)據(jù)質(zhì)量可能存在較大差異，并非所有的真實(shí)世界數(shù)據(jù)都能產(chǎn)生有效的真實(shí)世界證據(jù)。
（二）真實(shí)世界研究的優(yōu)勢(shì)與局限性
相比于傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)，一般來(lái)說(shuō)，真實(shí)世界研究在現(xiàn)實(shí)環(huán)境下開展，對(duì)納入患者限定相對(duì)更少，樣本量可能較大，更可能獲得長(zhǎng)期臨床結(jié)局，研究結(jié)果的外推性可能較好。真實(shí)世界研究可使用多種數(shù)據(jù)，如醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)、登記數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)等。真實(shí)世界研究還可用于觀察罕見嚴(yán)重不良事件，回答罕見疾病診療相關(guān)問題，評(píng)價(jià)臨床結(jié)局在不同人群、不同醫(yī)療環(huán)境、不同使用方法之間的差異等。
真實(shí)世界研究的局限性包括但不限于，真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)源眾多，數(shù)據(jù)質(zhì)量有待評(píng)價(jià)；真實(shí)世界研究通常存在較多的偏倚和混雜（包括選擇偏倚、信息偏倚、混雜等），研究結(jié)論可能存在挑戰(zhàn)。
二、常見真實(shí)世界數(shù)據(jù)來(lái)源
常見的真實(shí)世界數(shù)據(jù)包括但不限于登記數(shù)據(jù)、醫(yī)院病歷數(shù)據(jù)、區(qū)域健康醫(yī)療數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)、健康檔案、公共監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、患者自報(bào)數(shù)據(jù)、移動(dòng)設(shè)備產(chǎn)生的數(shù)據(jù)等。此外，真實(shí)世界數(shù)據(jù)還可包括在醫(yī)療器械生產(chǎn)、銷售、運(yùn)輸、存儲(chǔ)、安裝、使用、維護(hù)、退市、處置等過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)（如驗(yàn)收?qǐng)?bào)告、維修報(bào)告、使用者反饋、使用環(huán)境、校準(zhǔn)記錄、運(yùn)行日志、影像原始數(shù)據(jù)等）。
真實(shí)世界數(shù)據(jù)依其來(lái)源及特征，包括但不限于以下情形：
（一）產(chǎn)生于健康醫(yī)療服務(wù)的提供和付費(fèi)過程，基于管理目的生成，如醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)、健康檔案等。
（二）基于數(shù)據(jù)庫(kù)建立時(shí)的研究目的，設(shè)立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)收集模式，在常規(guī)臨床實(shí)踐中形成并建立的數(shù)據(jù)資源，如器械登記數(shù)據(jù)等。
三、真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)
良好的真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量是開展真實(shí)世界研究的基礎(chǔ)，直接影響真實(shí)世界研究生成的證據(jù)強(qiáng)度。真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，在遵循倫理原則，符合法規(guī)要求，保障數(shù)據(jù)安全的基礎(chǔ)上，需關(guān)注數(shù)據(jù)的相關(guān)性和可靠性。數(shù)據(jù)的相關(guān)性，指的是數(shù)據(jù)是否可充分回答與研究目的相關(guān)的臨床問題，包括數(shù)據(jù)是否涵蓋研究人群數(shù)據(jù)，是否能形成相對(duì)統(tǒng)一或標(biāo)化的干預(yù)/暴露，是否可設(shè)置可比的對(duì)照，是否包含研究所需的結(jié)局變量及測(cè)量結(jié)果，是否可獲得混雜因素的相關(guān)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的可靠性，指的是數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性，包括采集前確定采集范圍、采集變量，制定數(shù)據(jù)詞典、規(guī)定采集方法、采集數(shù)據(jù)的流轉(zhuǎn)方式、儲(chǔ)存介質(zhì)格式等，充分保障數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性等。評(píng)價(jià)真實(shí)世界數(shù)據(jù)質(zhì)量，具體可從以下方面進(jìn)行考慮：
（一）代表性
數(shù)據(jù)所包含的人群是否涵蓋研究的目標(biāo)人群。
（二）完整性
數(shù)據(jù)被收集和獲取的程度，即相對(duì)于研究目的，數(shù)據(jù)是否完整，如研究變量的缺失是否影響研究結(jié)局的評(píng)估，樣本量及隨訪時(shí)間是否足以回答研究問題等。
（三）準(zhǔn)確性
數(shù)據(jù)對(duì)患者健康狀況、診療及保健反映的準(zhǔn)確程度，如患者年齡、使用器械、手術(shù)類型是否準(zhǔn)確。準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)包括原始數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性，數(shù)據(jù)采集的準(zhǔn)確性（如是否建立規(guī)范統(tǒng)一的數(shù)據(jù)采集方法，是否核查不同來(lái)源數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性等），以及數(shù)據(jù)治理的恰當(dāng)性（如是否建立規(guī)范統(tǒng)一的數(shù)據(jù)治理流程，包括數(shù)據(jù)安全性處理、數(shù)據(jù)鏈接、數(shù)據(jù)清洗、數(shù)據(jù)編碼、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化、數(shù)據(jù)傳輸?shù)龋欠窈瞬閿?shù)據(jù)治理算法的正確性）。
（四）真實(shí)性
醫(yī)療器械可被唯一標(biāo)識(shí)以及唯一標(biāo)識(shí)被記錄的程度，以識(shí)別和分析該器械的全部使用過程。
（五）一致性
數(shù)據(jù)采集遵循相同的過程和程序的程度，包括統(tǒng)一的數(shù)據(jù)定義和穩(wěn)定的病例報(bào)告表或版本受控的其他數(shù)據(jù)收集表。
（六）可重復(fù)性
變量可重復(fù)的程度。例如，對(duì)同一患者，結(jié)局變量測(cè)量和分類的一致性。
四、真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)常見類型及統(tǒng)計(jì)分析方法
真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)基于具體研究目的，進(jìn)行策劃和設(shè)計(jì)，遵循倫理原則，符合法規(guī)要求，保障數(shù)據(jù)安全。
研究策劃包括明確研究問題，確定數(shù)據(jù)來(lái)源及收集方式，以及組建研究團(tuán)隊(duì)等。研究設(shè)計(jì)包括確定設(shè)計(jì)類型，明確研究對(duì)象和研究變量，識(shí)別混雜及偏倚的來(lái)源并制定相應(yīng)措施進(jìn)行合理控制，以及事先制定統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃等。
（一）真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)常見類型
真實(shí)世界研究設(shè)計(jì)類型主要分為試驗(yàn)性研究和觀察性研究。
1.試驗(yàn)性研究
實(shí)用性臨床試驗(yàn)是在常規(guī)或接近常規(guī)的臨床實(shí)踐中開展的臨床試驗(yàn)，實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是實(shí)用性臨床試驗(yàn)的一種重要類型。
實(shí)用性臨床試驗(yàn)關(guān)注干預(yù)措施在常規(guī)臨床實(shí)踐中的效果，其研究對(duì)象是在常規(guī)臨床實(shí)踐中應(yīng)用干預(yù)措施的患者群體，可能存在多種合并癥；干預(yù)措施由于與常規(guī)臨床實(shí)踐保持較好一致，從而受干預(yù)者技能和經(jīng)驗(yàn)的影響。因此，研究設(shè)計(jì)需基于其特點(diǎn)進(jìn)行全面考慮。
實(shí)用性臨床試驗(yàn)通常選用常規(guī)治療、標(biāo)準(zhǔn)治療或公認(rèn)有效的治療措施作為對(duì)照，觀察指標(biāo)通常選擇對(duì)患者或研究結(jié)果的使用者具有重要臨床意義的指標(biāo)，根據(jù)研究目的不同，可包括安全性、有效性、治療依從性、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)等方面，因其注重評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期結(jié)局，隨訪時(shí)間較長(zhǎng)，隨訪頻率通常與常規(guī)臨床隨訪一致。
2.觀察性研究
觀察性研究包括隊(duì)列研究、病例-對(duì)照研究、橫斷面研究、病例系列等設(shè)計(jì)類型。申請(qǐng)人可根據(jù)研究目的，選擇恰當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)。由于觀察性研究更可能出現(xiàn)偏倚及混雜，需預(yù)先進(jìn)行全面識(shí)別，并采取有效的控制措施。
3.其他
在單組試驗(yàn)中，使用真實(shí)世界數(shù)據(jù)作為外部對(duì)照，是形成臨床證據(jù)的一種特殊設(shè)計(jì)類型。外部對(duì)照需充分考慮試驗(yàn)組和對(duì)照組的可比性，如研究人群、臨床實(shí)踐、診斷標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)量和分類等 ADDIN EN.CITE <EndNote><Cite><RecNum>17</RecNum><DisplayText>[2]</DisplayText><record><rec-number>17</rec-number><foreign-keys><key app="EN" db-id="9d50w2tf3p5rzee9r9qxers5z2z90xapfftv" timestamp="1560741426">17</key><key app="ENWeb" db-id="">0</key></foreign-keys><ref-type name="Journal Article">17</ref-type><contributors></contributors><titles><title><style face="normal" font="default" size="100%">U.S. Food & Drug Administration. Framework For FDA</style><style face="normal" font="default" charset="134" size="100%">'s Real World Evidence Progarm.</style><style face="normal" font="default" size="100%"> Available at: https://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/RealWorldEvidence/UCM627769.pdf.</style></title></titles><dates></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>。
（二）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法
在真實(shí)世界研究中，研究者需要根據(jù)研究目的、數(shù)據(jù)以及設(shè)計(jì)類型，選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，常見的統(tǒng)計(jì)分析方法見附錄。
試驗(yàn)性研究的統(tǒng)計(jì)分析方法與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)相似，其統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃包括數(shù)據(jù)集定義、分析原則與策略、缺失數(shù)據(jù)處理、分析指標(biāo)與分析方法、亞組或分層分析、敏感性分析、補(bǔ)充分析和結(jié)果報(bào)告等。統(tǒng)計(jì)分析的基本原則亦為意向性治療分析原則。觀察性研究由于更容易產(chǎn)生偏倚和混雜，數(shù)據(jù)分析的關(guān)鍵是采用統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)最大限度的控制混雜產(chǎn)生的偏倚，可用的分析技術(shù)除傳統(tǒng)的分層分析、多變量分析外，還包括傾向性評(píng)分等。
五、可考慮將真實(shí)世界證據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的常見情形
基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)形成的真實(shí)世界證據(jù)可支持醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià)，涵蓋上市前臨床評(píng)價(jià)及上市后臨床評(píng)價(jià)。真實(shí)世界證據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的常見情形如下：
（一）在同品種臨床評(píng)價(jià)路徑中提供臨床證據(jù)
同品種臨床評(píng)價(jià)路徑主要基于同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)開展臨床評(píng)價(jià)，需要的臨床數(shù)據(jù)包括同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)和/或申報(bào)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。
對(duì)于同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)是其重要來(lái)源，其有助于確認(rèn)產(chǎn)品在常規(guī)臨床實(shí)踐中的安全有效性；識(shí)別產(chǎn)品的潛在風(fēng)險(xiǎn)（如罕見的嚴(yán)重不良事件）；甚至通過獲知同類產(chǎn)品在不同人群中的實(shí)際療效，明確最佳使用人群；通過知曉同類產(chǎn)品的行業(yè)水平，為申報(bào)產(chǎn)品的上市前風(fēng)險(xiǎn)/收益評(píng)價(jià)提供信息。申報(bào)產(chǎn)品合法使用獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，可用于確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品與同品種器械間的差異，不對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的安全性有效性產(chǎn)生不利影響。
（二）用于支持產(chǎn)品注冊(cè)，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充
由于全球法規(guī)尚待進(jìn)一步協(xié)調(diào)以及產(chǎn)品上市策略等因素影響，部分醫(yī)療器械尚未實(shí)現(xiàn)全球同步上市。注冊(cè)申請(qǐng)人可綜合考慮產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)及適用范圍，已有的臨床證據(jù)，各監(jiān)管國(guó)家或地區(qū)對(duì)于臨床證據(jù)要求的差異等情況，在已上市國(guó)家或地區(qū)收集真實(shí)世界數(shù)據(jù)并形成真實(shí)世界證據(jù)，作為已有臨床證據(jù)的補(bǔ)充，支持在中國(guó)的注冊(cè)申報(bào)，可避免在原有臨床證據(jù)不足時(shí)在中國(guó)境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)。
（三）臨床急需進(jìn)口器械在國(guó)內(nèi)特許使用中產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，可用于支持產(chǎn)品注冊(cè)，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充
根據(jù)國(guó)家相關(guān)規(guī)定，在部分區(qū)域指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)，特許使用的臨床急需進(jìn)口醫(yī)療器械，按照相關(guān)管理制度和臨床技術(shù)規(guī)范使用產(chǎn)生的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，經(jīng)過嚴(yán)格的數(shù)據(jù)采集和系統(tǒng)處理、科學(xué)的統(tǒng)計(jì)分析以及多維度的結(jié)果評(píng)價(jià)，可用于支持產(chǎn)品注冊(cè)，作為已有證據(jù)的補(bǔ)充。特別是通過境外臨床試驗(yàn)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，有證據(jù)表明/提示將境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)外推至中國(guó)人群可能受到境內(nèi)外差異的影響時(shí)，可考慮使用該類數(shù)據(jù)作為支持。
（四）作為單組試驗(yàn)的外部對(duì)照
在單組臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，可從質(zhì)量可控的真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫(kù)中提取與試驗(yàn)組具有可比性的病例及其臨床數(shù)據(jù)，作為外部對(duì)照。外部對(duì)照通常來(lái)源于具有良好質(zhì)量管理體系的登記數(shù)據(jù)庫(kù)，其可接受申辦者和監(jiān)管方等的評(píng)估，以確認(rèn)其數(shù)據(jù)的相關(guān)性和可靠性。建議采用同期外部對(duì)照，如使用歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)照，將因?yàn)闀r(shí)間差異引入多種偏倚，降低臨床試驗(yàn)的證據(jù)強(qiáng)度。
（五）為單組目標(biāo)值的構(gòu)建提供臨床數(shù)據(jù)
目標(biāo)值是專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的某類醫(yī)療器械有效性/安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)所應(yīng)達(dá)到的最低標(biāo)準(zhǔn)，包括客觀性能標(biāo)準(zhǔn)和性能目標(biāo)，是在既往臨床數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上分析得出，用于試驗(yàn)器械主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的比較和評(píng)價(jià)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)可作為構(gòu)建或更新目標(biāo)值的數(shù)據(jù)來(lái)源。
（六）支持適用范圍、適應(yīng)癥、禁忌癥的修改
醫(yī)療器械上市后，基于所在國(guó)家或地區(qū)的相關(guān)法規(guī)，在合法使用的前提下，獲得的真實(shí)世界數(shù)據(jù)可用于支持適用范圍、適應(yīng)癥及禁忌癥的修改?？赡艿那樾伟òl(fā)現(xiàn)額外的療效、潛在的獲益人群、慎用人群、產(chǎn)品遠(yuǎn)期安全性確認(rèn)等。
（七）支持在說(shuō)明書中修改產(chǎn)品的臨床價(jià)值
醫(yī)療器械上市后的真實(shí)世界證據(jù)，可用于支持修改說(shuō)明書中修改產(chǎn)品的臨床價(jià)值。例如，對(duì)于測(cè)量、計(jì)算患者生理參數(shù)和功能指標(biāo)的醫(yī)療器械，部分生理參數(shù)和功能指標(biāo)在上市前評(píng)價(jià)時(shí)主要關(guān)注測(cè)量和計(jì)算的準(zhǔn)確性，未充分發(fā)掘其臨床價(jià)值。真實(shí)世界數(shù)據(jù)可用于構(gòu)建生理參數(shù)和功能指標(biāo)，或者基于其做出的臨床治療決定與臨床結(jié)局之間的因果推斷，從而修改說(shuō)明書中產(chǎn)品的臨床價(jià)值。
（八）支持附帶條件批準(zhǔn)產(chǎn)品的上市后研究
對(duì)用于治療罕見病、嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病和應(yīng)對(duì)公共衛(wèi)生事件等急需的醫(yī)療器械，附帶條件批準(zhǔn)上市后，可利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)開展上市后研究，以支持注冊(cè)證載明事項(xiàng)的完成。
（九）用于高風(fēng)險(xiǎn)植入物等醫(yī)療器械的遠(yuǎn)期安全性和/或有效性評(píng)估
高風(fēng)險(xiǎn)植入物等醫(yī)療器械，特別是市場(chǎng)上首次出現(xiàn)的高風(fēng)險(xiǎn)植入物，在上市前臨床評(píng)價(jià)中，難以確認(rèn)產(chǎn)品的遠(yuǎn)期療效和風(fēng)險(xiǎn)，識(shí)別罕見嚴(yán)重不良事件?？衫谜鎸?shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行該類產(chǎn)品的上市后研究，評(píng)估產(chǎn)品的遠(yuǎn)期安全和/或有效性，完成產(chǎn)品的全生命周期臨床評(píng)價(jià)。
（十）用于治療罕見病的醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià)，加快其上市進(jìn)程，滿足患者需求
真實(shí)世界數(shù)據(jù)可在多維度支持治療罕見病的醫(yī)療器械快速上市。如擬開展上市前臨床試驗(yàn)，真實(shí)世界數(shù)據(jù)可作為單組試驗(yàn)的外部對(duì)照，或者用于構(gòu)建目標(biāo)值；附帶條件批準(zhǔn)后，真實(shí)世界數(shù)據(jù)可用于確認(rèn)產(chǎn)品的有效性，識(shí)別產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)/收益的再評(píng)價(jià)。
（十一）上市后監(jiān)測(cè)
產(chǎn)品的上市后監(jiān)測(cè)，涉及不良事件監(jiān)測(cè)、產(chǎn)品安全有效性再評(píng)價(jià)等方面，是醫(yī)療器械全生命周期臨床評(píng)價(jià)的重要組成部分。真實(shí)世界數(shù)據(jù)在上市后監(jiān)測(cè)中應(yīng)當(dāng)發(fā)揮重要作用，如通過收集、提取風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，開展不良事件歸因分析，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和控制已上市醫(yī)療器械的使用風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)促進(jìn)生產(chǎn)企業(yè)對(duì)已上市產(chǎn)品的設(shè)計(jì)改進(jìn)，推動(dòng)新產(chǎn)品研發(fā)。
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