一、引言
目前由于各種形式的創(chuàng)傷及疾病導(dǎo)致的組織、器官的缺損或功能性喪失已經(jīng)成為危害人類健康的主要原因之一。組織、器官的修復(fù)和功能重建成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)組織移植治療方式受到器官來源、倫理及免疫排斥等方面的限制無法滿足臨床需求【1】【2】，組織工程技術(shù)的發(fā)展為臨床帶來了新的思路和希望。
組織工程技術(shù)就是將生命科學(xué)和工程學(xué)的原理與技術(shù)相結(jié)合，在體外、離體或體內(nèi)條件下，應(yīng)用科學(xué)原理和方法構(gòu)建具有生物活性功能的替代物或移植物，使組織和器官的結(jié)構(gòu)和功能得到修復(fù)或再生，用于醫(yī)學(xué)診斷和治療的技術(shù)。已有臨床研究證明組織工程技術(shù)具有廣闊的應(yīng)用前景【3】組織工程醫(yī)療產(chǎn)品是指用組織工程技術(shù)和工藝制備的，用于修復(fù)、改善、再生組織或器官結(jié)構(gòu)與功能的醫(yī)用產(chǎn)品（不包括傳統(tǒng)的組織和器官移植以及單純的體細(xì)胞及基因治療產(chǎn)品）【4】。
各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)此類產(chǎn)品十分重視，美國、歐盟等地區(qū)均已發(fā)布相關(guān)法規(guī)文件來指引該產(chǎn)業(yè)的發(fā)展并對(duì)其加以管理，我國監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)此類產(chǎn)品的發(fā)展也高度關(guān)注，目前正在積極組織各方力量研究更加適合我國國情的組織工程醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管方式。
本文將對(duì)于目前組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的審評(píng)審批現(xiàn)狀做簡要的介紹。
二、我國組織工程產(chǎn)品審評(píng)審批情況
1.含活細(xì)胞組織工程產(chǎn)品
該類產(chǎn)品的主要原理是從人體取少量細(xì)胞，經(jīng)過體外擴(kuò)增后種植到支架材料上，經(jīng)過體外培養(yǎng)形成工程化組織后再植入體內(nèi)，修復(fù)相關(guān)組織缺損并恢復(fù)原有功能。
根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)規(guī)定，含活細(xì)胞的組織工程產(chǎn)品屬于組合產(chǎn)品，其活細(xì)胞及生物活性物質(zhì)屬于生物制品部分，其組織工程支架屬于醫(yī)療器械部分。
2007 年11 月，國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)中國第一個(gè)含活細(xì)胞組織工程產(chǎn)品上市，該產(chǎn)品由醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心和藥品審評(píng)中心聯(lián)合進(jìn)行審評(píng)，按照醫(yī)療器械進(jìn)行了批準(zhǔn)，商品名為“安體膚” ，該產(chǎn)品是一種雙層人工皮膚替代物：表皮層由人表皮細(xì)胞構(gòu)成，真皮層由人成纖維細(xì)胞和牛膠原蛋白構(gòu)成，適用于深Ⅱ度燒傷創(chuàng)面和不超過20平方厘米的Ⅲ度燒傷創(chuàng)面(直徑小于5厘米)。繼美國后中國成為第二個(gè)擁有組織工程皮膚產(chǎn)品的國家。另有組織工程人角膜內(nèi)皮產(chǎn)品，目前尚未申報(bào)注冊(cè)，但已界定為創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品，2017年總局相關(guān)部門牽頭成立專門的審評(píng)審批聯(lián)合指導(dǎo)工作組并制定了工作方案。
2.脫細(xì)胞組織工程產(chǎn)品
該類產(chǎn)品的主要原理是從人體取部分組織，經(jīng)過脫細(xì)胞處理后，降低其免疫原性，再經(jīng)過滅菌等其他一系列處理過程后形成醫(yī)療器械，植入人體后可引導(dǎo)人體組織的修復(fù)和重建以及恢復(fù)部分功能。
我國目前審評(píng)審批的脫細(xì)胞組織工程產(chǎn)品情況如表1所示：
三、我國組織工程產(chǎn)品注冊(cè)相關(guān)指導(dǎo)性文件
目前我國針對(duì)組織工程產(chǎn)品發(fā)布的指導(dǎo)性文件有國食藥監(jiān)械[2007]762號(hào)文件“關(guān)于發(fā)布組織工程醫(yī)療產(chǎn)品研究及申報(bào)相關(guān)要求的通告”。該文件從醫(yī)療器械的角度對(duì)于含活細(xì)胞組織工程醫(yī)療產(chǎn)品的研究要求和申報(bào)資料要求做了原則性的規(guī)定。目前總局藥品審評(píng)中心也起草了《細(xì)胞制品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》并在其網(wǎng)站上對(duì)外征求意見。
四、美國FDA組織工程醫(yī)療產(chǎn)品管理方式及現(xiàn)狀
美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration, FDA)作為最早開始關(guān)注組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)和監(jiān)督管理的重要性的機(jī)構(gòu)，在1993年就組建了FDA組織工程工作組(Tissue Engineering Working Group, TEWG)，由醫(yī)療器械和放射衛(wèi)生中心(Center for Devices and Radiological Health, CDHR)、生物制品評(píng)價(jià)研究中心(Center for Biological Evaluation and Research, CBER)、藥品評(píng)價(jià)研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)和食品安全與應(yīng)用營養(yǎng)中心(Center for Food Safety and Applied Nutrition, CFSAN)共同參與組成。
由于組織工程類產(chǎn)品存在多學(xué)科交叉的現(xiàn)象且產(chǎn)品類型復(fù)雜多樣，對(duì)于藥品/器械/生物制品的組合產(chǎn)品或管理屬性有爭議的產(chǎn)品，由FDA的組合產(chǎn)品辦公室(The Office of Combination Products, OCP)根據(jù)產(chǎn)品“主要作用機(jī)理”指定產(chǎn)品上市前負(fù)主要責(zé)任的審評(píng)機(jī)構(gòu)(CDER/CDRH/CBER)。具體執(zhí)行方法為：企業(yè)向OCP提交“設(shè)計(jì)文件”(Request for Designation, R&D）用以說明產(chǎn)品的“主要作用機(jī)理”； OCP在60天的工作時(shí)限內(nèi)完成界定工作；當(dāng)企業(yè)對(duì)OCP界定結(jié)果仍存爭議時(shí)，由屬性界定委員會(huì)（兩管理機(jī)構(gòu)派一名代表組成）進(jìn)行仲裁。
目前對(duì)于組織工程醫(yī)療產(chǎn)品，CDRH主要負(fù)責(zé)審評(píng)：
（1）明確界定為醫(yī)療器械的產(chǎn)品，例如動(dòng)物膠原骨填充物、動(dòng)物組織衍生的韌帶替代支架；
（2）以器械為主的組合產(chǎn)品，例如用自體細(xì)胞涂覆的牙種植體、用于促進(jìn)其整合的牙科植入物和合成肽、傷口敷料用藥物軟膏，含有生物成分的封閉性傷口敷料；
CBER主要負(fù)責(zé)審評(píng)：
（1）明確界定為生物制品的產(chǎn)品，例如用于軟骨修復(fù)的自體培養(yǎng)軟骨細(xì)胞；
（2）以生物制品為主的組合產(chǎn)品，例如用于器官替代的自體細(xì)胞和支架；
（3）尚未明確界定為生物制品或醫(yī)療器械的產(chǎn)品，例如在合成材料或復(fù)合膠原材料上培養(yǎng)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞/神經(jīng)/韌帶/骨髓）產(chǎn)品。
1998年以來CDRH和CBER兩機(jī)構(gòu)前后批準(zhǔn)上市了8個(gè)組織工程產(chǎn)品，最新的是2016年由CBER審評(píng)通過的自體培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞，具體情況如表2所示：
FDA建議實(shí)施適用于更廣范圍的產(chǎn)品監(jiān)督管理方法，既保證公眾健康，同時(shí)又不給產(chǎn)品的改進(jìn)造成不必要的限制和負(fù)擔(dān)，傾向采用基于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的分類管理方法【5】，在這一點(diǎn)上與我國的監(jiān)管原則是一致的。
五、組織工程醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)管的進(jìn)一步需要
原國家食品藥品監(jiān)督管理局2009年發(fā)布了第16號(hào)通告《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》，內(nèi)容涉及藥械組合產(chǎn)品的審評(píng)協(xié)調(diào)機(jī)制。鑒于含活細(xì)胞和生物活性成分的組織工程產(chǎn)品的特殊性，以及器械監(jiān)管法規(guī)和藥品監(jiān)管法規(guī)存在的差異性，因此需要建立起涵蓋質(zhì)量體系要求、非臨床與臨床試驗(yàn)要求等在內(nèi)的全面的注冊(cè)管理協(xié)調(diào)機(jī)制，促進(jìn)組織工程科學(xué)技術(shù)進(jìn)一步產(chǎn)業(yè)化以造福人類的進(jìn)程。
參考文獻(xiàn)：
[1] Toso C. Factors predicting survival after
post-transplant hepatocellular carcinoma recurrence
[J]. Hepatobiliary Pancreat Sci, 2013, 20(3):342-347．
[2] Soto-Gutierrez A. Perspectives on wholeorgan
assembly: moving toward transplantation on demand [J]. Clin Invest, 2012, 122(11):3817-3823．
[3] 韓倩倩，基因治療產(chǎn)品、細(xì)胞治療產(chǎn)品和組織工程產(chǎn)品在歐盟的監(jiān)管[J]. Journal of Tissue Engineering and Reconstructive Surgery,October 2014, Vol.10 No.5
[4] 國食藥監(jiān)械[2007]762 號(hào)《關(guān)于發(fā)布組織工程醫(yī)療產(chǎn)品研究及申報(bào)相關(guān)要求的通告》
[5] 奚延斐， 組織工程醫(yī)療產(chǎn)品監(jiān)督管理與標(biāo)準(zhǔn)研究[J]. Chinese J Reparative and Reconstructive Surgery. 2003. Vol 17(6)
審評(píng)三部 張書培 史新立 供稿