乳房植入體作為一種重要的植入性整形醫(yī)療器械，其安全性和有效性直接影響著受術(shù)者的生活質(zhì)量。乳房植入體給受術(shù)者帶來整形受益的同時，也帶來了發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，如可能造成植入體破裂、人體組織攣縮、感染、鈣化、錯位、擠出、皮膚侵蝕、壞死、傷口愈合遲緩、團塊形成、血腫、血清腫、疼痛、褶皺、不對稱、瘢痕形成、醫(yī)源性損傷、淋巴結(jié)病、結(jié)締組織病等。因此，相對于有效性來說，乳房植入體的安全性在審評中是更加關(guān)注的。近幾年來，一種名為“間變大細(xì)胞淋巴瘤”的罕見惡性腫瘤與植入乳房植入體之間的聯(lián)系逐漸引起廣泛關(guān)注，本文將對我們所了解到的這一罕見并發(fā)癥的背景信息和審評相關(guān)情況進行介紹。
一、乳房植入體相關(guān)間變大細(xì)胞淋巴瘤
（一）概述
乳房植入體相關(guān)間變大細(xì)胞淋巴瘤（Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma ，BIA-ALCL）是一種罕見的免疫系統(tǒng)惡性腫瘤，目前被認(rèn)為是T細(xì)胞淋巴瘤，屬于非霍奇金淋巴瘤亞型的一種。主要癥狀為植入體或纖維薄膜周圍的遲發(fā)性血清腫引起乳房腫脹，也有少部分病例表現(xiàn)為乳房實體腫塊，兩者可同時出現(xiàn)，可伴隨周圍淋巴結(jié)腫大。BIA-ALCL細(xì)胞表面分子特點提示其為激活的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，CD30+為最普遍的分子標(biāo)志物；表面ALK缺失，細(xì)胞核與ACK+、ACK-淋巴瘤細(xì)胞（同屬非霍奇金淋巴瘤）類似表現(xiàn)為奇怪的馬靴形狀。但與其他類型的ALCL不同，BIA-ALCL侵襲性較低，很少侵犯乳房以外的組織。
圖1.MRI顯示，乳房植入體周圍被液體包裹，伴隨右側(cè)腋淋巴結(jié)腫大[1]。
（二）對BIA-ALCL的認(rèn)識過程
1997年Keech JA Jr首次報道在鹽水填充乳房植入體周圍發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞淋巴瘤的案例。
2011年，美國FDA宣布，女性植入硅膠植入體與ALCL發(fā)病可能存在潛在聯(lián)系。美國FDA根據(jù)1997年-2010年發(fā)表的文獻、其他國家的監(jiān)管機構(gòu)和生產(chǎn)廠家的信息和數(shù)據(jù)進行評估，推測當(dāng)時全球約有500-1000萬名女性接受過植入性隆胸手術(shù)，大約有60名置入乳房植入體的女性患有ALCL，因文獻報道可能存在病例重復(fù)，以及可能存在未確診患者，所以這一數(shù)據(jù)并不準(zhǔn)確。
為了監(jiān)測硅膠乳房植入體置入后的各種反應(yīng)，明確危險因素，2014年美國FDA聯(lián)合美國整形外科協(xié)會（ASPS）、 整形外科醫(yī)生基金會（the Plastic Surgeons Foundation ,PSF）、制造商和患者群體建立了全國乳房植入物注冊處（the National Breast Implant Registry，(NBIR）以及患者資料登記處（PROFILE Registry，用以收集潛在BIA-ALCL病例）。FDA針對MemoryGel? 硅膠植入體開展了長達(dá)十年的大型上市后隊列研究（Large PAS），納入41900位接受MemoryGel?的患者和1000位鹽水假體患者。但因隨訪困難，且PAS隊列研究對于評價罕見不良事件并無額外幫助。該研究最終被提前終止。[2]
2016年，WHO認(rèn)定BIA-ALCL為一種與乳房假體置入相關(guān)的T細(xì)胞淋巴瘤。同年，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（the National Comprehensive Cancer Network ，NCCN）建立了對于BIA-ALCL診治的共識，將BIA-ALCL作為非霍奇金淋巴瘤進行診治：通過超聲、核磁、細(xì)胞組織化學(xué)、滲出物CD30 IHC流式細(xì)胞學(xué)檢查等手段，確診BIA-ALCL，并向PROFILE registry（www.thepsf.org/PROFILE）匯報確診病例。治療方面，對于早期局部發(fā)病的患者，每半年行超聲或CT觀察病情，或行植入物取出、纖維包膜全切術(shù)，根據(jù)情況進行乳房重建。對于進展期患者，除外科切除外，可能還需合并輔助化療、靶向治療，病變無法完全切除的考慮視頻治療。[3]這一觀點也獲得了美國整形外科協(xié)會（ASPS）和美國美容整形外科學(xué)會（ASAPS）認(rèn)可。
2017年3月，美國FDA在官網(wǎng)發(fā)布聲明，確定乳房植入體與BIA-ALCL的相關(guān)性。
（三）現(xiàn)有數(shù)據(jù)
FDA、WHO以及多國監(jiān)管機構(gòu)的相關(guān)舉措引起社會對BIA-ALCL的廣泛關(guān)注，隨著對BIA-ALCL認(rèn)識的積累，每年報道文獻數(shù)和發(fā)病率呈上升趨勢。但由于病例數(shù)有限、可能存在重復(fù)報道，對文獻的系統(tǒng)性分析并未能很好地對相關(guān)危險因素做出分析。[4]
圖2. PubMed檢索到2009年以來與BIA-ALCL相關(guān)的文獻數(shù)目，檢索策略breast AND (implant* OR prosthesis OR prosthes* OR endoprosthes*) AND lymphoma*year,count。
至2017年9月30日，F(xiàn)DA共收到414例BIA-ALCL MDR報道（亞裔患者數(shù)極少，非裔患者暫無報道），其中9例死亡，有文獻估計發(fā)病率在1/3,000,000至1/5,000,000之間。[5]該病發(fā)病時間為術(shù)后4個月至44年不等，平均發(fā)病時間位植入體置入術(shù)后7-8年。414例報道中，其中272例包含假體表面信息：242例為毛面，30例為光面。412例包含內(nèi)容物信息：234例為硅凝膠假體，179例為鹽水假體。不同使用目的（隆乳和重建）的患者之間發(fā)病率無明顯差異。現(xiàn)有病例提示BIA-ALCL很少侵犯乳房以外的組織，實體病變比血清腫病變侵襲性更強，但總體預(yù)后較好。
我國目前尚無BIA-ALCL的病例報道。
（四）發(fā)病機理
目前，BIA-ALCL的發(fā)病機制尚不明確。人口學(xué)數(shù)據(jù)提示可能存在易感人群。大多數(shù)數(shù)據(jù)提示毛面假體的BIA-ALCL的發(fā)生率大大高于光面假體，目前最受認(rèn)同的理論是刺激性因子導(dǎo)致慢性炎癥，引發(fā)T細(xì)胞增生異常，對于毛面假體引發(fā)局部慢性炎癥、刺激免疫細(xì)胞變異、增生的原因，目前有以下幾種推測：
1.毛面假體與周圍組織摩擦更大，引發(fā)周圍組織炎癥；
2.毛面假體周圍更容易發(fā)現(xiàn)帶菌性慢性炎癥，細(xì)菌生物膜可能與該病存在聯(lián)系；
3.毛面脫落小顆粒硅膠，引發(fā)周圍組織炎癥反應(yīng)，硅膠和細(xì)菌同時存在時，硅凝膠協(xié)同細(xì)菌提呈抗原，進一步誘發(fā)免疫細(xì)胞異常增殖。
由于病因和易感因素并不明確，所以尚沒有公認(rèn)的預(yù)防措施。
二、目前各界采取的應(yīng)對措施：
美國FDA對于BIA-ALCL采取了一系列措施：要求在產(chǎn)品包裝上增加BIA-ALCL風(fēng)險的文字性提示；同時通過MDR、文獻報道、PROFILE Registry、真實世界等多種途徑繼續(xù)收集數(shù)據(jù)，從而進一步評價BIA-ALCL。對于患者，F(xiàn)DA建議患者術(shù)前應(yīng)了解關(guān)于乳房植入體的基本知識、可能的風(fēng)險，并提出了5個小貼士[6]：
1.乳房假體并非可以使用終身，只有少數(shù)患者能保持初次放置的假體20-30年。
2.閱讀產(chǎn)品標(biāo)簽，了解SSED（Summary of Safety and Effectiveness Data——包含適用范圍、風(fēng)險、警告、注意事項、相關(guān)研究，以及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)病時間。
3.與外科醫(yī)師溝通。
4.了解長期風(fēng)險，如BIA-ALCL、結(jié)締組織疾病風(fēng)險。
5.了解監(jiān)視隨訪的重要性。
中華醫(yī)學(xué)會整形外科學(xué)分會、中國整形美容協(xié)會、中國整形醫(yī)師協(xié)會的相關(guān)專家于2017年5月7日在上海聯(lián)合召開專題會議，達(dá)成對BIA-ALCL的共識：對于已置入植入體的患者目前不建議進行廣泛篩查或取出植入體，應(yīng)正常按期體檢。雖然BIA-ALCL較為罕見，對于擬放置植入體的患者，術(shù)前應(yīng)告知BIA-ALCL的風(fēng)險，對于有可疑癥狀的患者，應(yīng)引起高度重視，行影像學(xué)檢查、引流積液并進行免疫組化檢查，診斷應(yīng)由血液科、病理科醫(yī)生在內(nèi)的多學(xué)科共同作出，對于再次手術(shù)的患者，應(yīng)對植入體包膜和植入體周圍腫塊做病理學(xué)檢查。[7]
三、產(chǎn)品注冊申報時建議關(guān)注的內(nèi)容
現(xiàn)在我國境內(nèi)批準(zhǔn)上市的乳房植入體產(chǎn)品均為以硅橡膠材料為外殼、硅凝膠材料為填充物的植入體，包含了毛面及光面的產(chǎn)品。目前在該類產(chǎn)品注冊及延續(xù)注冊申報資料中，尚未見到關(guān)于BIA-ALCL相關(guān)不良反應(yīng)的報道。雖然該疾病發(fā)病率低，我國尚未有相關(guān)病例報道，但仍引起審評的重視。因此，在乳房植入體產(chǎn)品注冊申報時，建議申請人關(guān)注以下幾個方面的內(nèi)容：
1.建議申請人提供關(guān)于BIA-ALCL的風(fēng)險分析和防范措施相關(guān)資料；
2.建議申請人在說明書中增加BIA-ALCL的相關(guān)警示信息，依據(jù)所提供的研究資料結(jié)果按照YY 0647的要求明確乳房植入體預(yù)期壽命的信息；
3.鑒于目前的臨床數(shù)據(jù)顯示使用毛面植入體BIA-ALCL發(fā)病率更高，因此建議考慮植入體表面特性對于產(chǎn)品安全性評價的影響，包括：
（1）在生物相容性評價中，建議申請人將植入體表面特性作為重要的考慮因素對所選取樣品的代表性進行充分論證，尤其是植入、免疫毒性、生殖毒性、慢性毒性、致癌等項目。鑒于BIA-ALCL發(fā)病機理尚不明確，雖然不一定對不同表面的產(chǎn)品分別試驗，但建議申請人按照GB/T 16886原則分別予以評價；
（2）在臨床評價中，建議對不同表面特性的植入體分別進行；
4.建議申請人關(guān)注BIA-ALCL相關(guān)不良事件和投訴信息；
5.建議申請人在產(chǎn)品上市后仍持續(xù)加強遠(yuǎn)期的臨床隨訪，收集BIA-ALCL數(shù)據(jù)，并隨時進行風(fēng)險-受益評價。
參考文獻：
[1].Berlin E, Singh K, Mills C, et al. Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma: Case Report and Review of the Literature.[J]. Case Reports in Hematology, 2018, 2018(11):2414278.
[2].https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpma/pma_pas.cfm?c_id=72&t_id=90325
[3].Clemens M W, Horwitz S M. NCCN Consensus Guidelines for the Diagnosis and Management of Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma.[J]. Aesthetic Surgery Journal, 2017, 37(3):285.
[4].Ramos-Gallardo G, Cuenca-Pardo J, Rodr?-Guez-Olivares E, et al. Breast Implant and Anaplastic Large Cell Lymphoma Meta-Analysis[J]. Journal of Investigative Surgery, 2016, 30(1):56-65.
[5].Kaartinen I, Sunela K, Alanko J, et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma - From diagnosis to treatment.[J]. European Journal of Surgical Oncology the Journal of the European Society of Surgical Oncology & the British Association of Surgical Oncology, 2017, 43(8):1385.
[6].https://www.fda.gov/forconsumers/consumerupdates/ucm338144.htm.
[7].欒杰, 羅盛康, 孫家明,等. 2017BIA-ALCL中國專家共識[J]. 中華整形外科雜志, 2017, 33(4).
審評三部 黃長瑾 趙鵬 供稿